無塵潔凈車間制劑用水系統(tǒng)

無塵潔凈車間制劑用水系統(tǒng)的驗證計劃：

驗證總計劃(VMP)是為整個項目及總結(jié)生產(chǎn)者全部的觀點和方法而建立的保護性驗證計劃，用來保證驗證執(zhí)行的充分性。驗證總計劃提供了驗證工作程序的信息，并說明了執(zhí)行驗證工作時間的安排，包括與計劃相關(guān)責(zé)任的統(tǒng)計。

驗證總計劃中應(yīng)當要對完成整個驗證所需的人員、設(shè)備和其他特殊要求進行估計，包含整個項目的時間安排及子項目的詳細規(guī)劃，其中時間安排可以包括在驗證矩陣中，也可單獨編制。驗證時間安排需要進行定期更新，一旦設(shè)備列表和系統(tǒng)影響性評估完成，應(yīng)當制訂一個詳細的計劃進度表。進度表中應(yīng)該整合確定工作和設(shè)備制造、調(diào)試、運行的時間表，以便能了解設(shè)備供應(yīng)商的工作進度，這份進度表根據(jù)實際的進度應(yīng)定期更新。

無塵潔凈車間制劑用水系統(tǒng)從設(shè)計到運行的整個階段中，項目控制是非常重要的，在項目實施過程中產(chǎn)生的文件記錄將是驗證活動的依據(jù)。

(1)用戶需求說明

用戶需求說明(URS)是制劑企業(yè)根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等對設(shè)備、潔凈廠房、硬件設(shè)施和軟件控制等提出自己的使用需要說明。在制劑用水或蒸汽系統(tǒng)概念設(shè)計階段開始編制，正常用戶技術(shù)要求說明在詳細設(shè)計開始之前確定下來。一旦驗證開始，就應(yīng)當避免URS的修訂，以防止驗證的調(diào)整造成成本和時間的浪費。

在設(shè)計確認過程，URS 被詳細回顧檢查，以確保設(shè)計滿足使用者的期望；URS回顧檢查的結(jié)果應(yīng)該在設(shè)計確認總結(jié)報告中進行總結(jié)，URS描述制劑用水或純蒸汽系統(tǒng)制備和分配的產(chǎn)品要求；URS要全面地描述水和蒸汽系統(tǒng)的性能和能力，URS應(yīng)當給出可以接受的質(zhì)量標準，包括水和蒸汽的品質(zhì)要求，例如總有機碳(TOC)、電導(dǎo)率、微生物等；原水水質(zhì)與季節(jié)變化可能會直接影響產(chǎn)品品質(zhì)，所有系統(tǒng)設(shè)計時原水水質(zhì)報告應(yīng)當包含在FS或DS中，同時URS還應(yīng)提出自動化程度的要求以及一些特殊要求， 如預(yù)處理單元配置、滅菌方式的選擇等。

(2)設(shè)計確認(DQ)

設(shè)備生產(chǎn)之前，制劑用水系統(tǒng)的設(shè)計文件(URS、FS、DS)都要逐一進行檢查，以確保系統(tǒng)能夠完全滿足URS及GMP中的所有要求。設(shè)計確認應(yīng)該貫穿整個設(shè)計階段，從概念設(shè)計到開始采購施工，這應(yīng)該是一個動態(tài)過程。設(shè)計文件確定后總結(jié)一份設(shè)計確認報告， 其中包括對URS的審核報告。設(shè)計確認主要是對設(shè)備/系統(tǒng)選型和計時規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性審查，通過審查確認設(shè)備/系統(tǒng)用戶要求說明中各項內(nèi)容得以實施：并考察設(shè)備、系統(tǒng)是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、校準、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，同時設(shè)計確認也將提供有用的信息以及必需的建議，以利于設(shè)備/系統(tǒng)的制造、安裝和驗證。

(3)安裝確認(IQ)

安裝確認是通過用文件記錄的形式證明所安裝的設(shè)備/系統(tǒng)符合已批準的設(shè)計要求；安裝確認的目的是檢查并證明系統(tǒng)的制造和安裝都符合設(shè)計標準；安裝確認包括系統(tǒng)竣工文件圖紙確認、工程施工記錄文件、設(shè)備安裝確認、儀器儀表閥門安裝確認、管道試壓清洗鈍化確認、管道坡度確認、電氣硬件安裝確認。

(4)運行確認(OQ)

運行確認是通過有文件記錄的形式證明所安裝的設(shè)備/系統(tǒng)在預(yù)期參數(shù)范圍之內(nèi)按用戶需求說明中的運行方式穩(wěn)定運行；運行確認通過檢查、檢測等測試手段，用文件的形式證明設(shè)備/系統(tǒng)運行符合功能描述中要求；運行確認應(yīng)在安裝確認完成后進行，并且安裝確認的偏離項并不影響運行確認執(zhí)行；運行確認包括設(shè)備/系統(tǒng)的整機運行、控制參數(shù)的確定、訪問權(quán)限、數(shù)據(jù)記錄、報警及聯(lián)鎖、系統(tǒng)滅菌、系統(tǒng)清洗、系統(tǒng)的操作維護SOP文件。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、制劑潔凈車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(5)性能確認(PQ)

性能確認是為了證明所安裝的設(shè)備/系統(tǒng)按照預(yù)定的操作程序在規(guī)定的操作參數(shù)內(nèi)運行，并通過連續(xù)的檢測使生產(chǎn)產(chǎn)品符合URS要求和GMP要求；性能確認應(yīng)在安裝確認和運行確認完成之后執(zhí)行；性能確認的目的是整合制水系統(tǒng)運行所需的程序、人員、系統(tǒng)、材料，證明系統(tǒng)能持續(xù)滿足URS提出的質(zhì)量要求；制劑用水系統(tǒng)的性能確認一般采用三階段法，在性能確認過程中制備和儲存分配系統(tǒng)不能出現(xiàn)故障和性能偏差。

第一階段，連續(xù)取樣2~4周，按照藥典檢測項目進行全檢。目的是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)產(chǎn)生和分配符合要求的純化水或者注射用水，同時為系統(tǒng)的操作、滅菌、維護SOP的更新和批準提供支持。

第二階段，連續(xù)取樣2~4周，目的是證明系統(tǒng)在按照相應(yīng)的SOP操作后能持續(xù)生產(chǎn)和分配符合要求的純化水或注射用水，取樣安排與第一階段一致。

第三階段，根據(jù)已批注的SOP對純化水或注射用水系統(tǒng)進行日常監(jiān)控。測試從第一階段開始持續(xù)一年，從而證明系統(tǒng)長期的可靠性，以評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。

(6)驗證總結(jié)報告

所有的驗證活動完成后需要完成驗證的總結(jié)報告，每個報告為所對應(yīng)的驗證方案內(nèi)提到的與驗證活動相關(guān)的驗證工作的詳細總結(jié)。驗證報告通過對所有驗證活動進行總結(jié)，對驗證過程和結(jié)論有清晰的理解。

DQ、IQ、OQ、PQ是分開的，依據(jù)各自的方案得出報告。報告涵蓋了所有方案中的內(nèi)容，不能缺少和多余，需保持與方案的一致性，后記錄偏差和未完成的工作，并寫明解決偏差的建議和方法，如果需要變更的，寫明變更情況和變更結(jié)果，得出確認結(jié)果是否通過。

(7)再驗證周期

要確保制劑用水系統(tǒng)在整個使用周期內(nèi)良好運行，需要在運行一定時間后定期進行再驗證，這應(yīng)包括系統(tǒng)的使用定期性能評估、系統(tǒng)變更的性質(zhì)和程度、系統(tǒng)未來預(yù)期使用的變更以及公司合適的質(zhì)量系統(tǒng)。計劃中應(yīng)考慮的項目如下：

①維護：系統(tǒng)常規(guī)的維護保養(yǎng)工作，比如說更換易損易耗件、定期清洗、更換小部件等一般不用再驗證。

②改造：改造一般指更換或增加不同的部件，改變系統(tǒng)配置或控制程序。改造如果不改變原始設(shè)計，則不需要完整的重復(fù)驗證，可以部分的驗證，例如安裝確認中確認更換是部件，運行確認中確認控制方式或參數(shù)界限等。再驗證的程度取決于改造給系統(tǒng)帶來的潛在影響。

③設(shè)計變更：設(shè)計變更意味著對原始設(shè)計的重大改變，需要對系統(tǒng)再驗證。例如在純化水制備系統(tǒng)中增加軟化器或EDI裝置類似的部件，改變系統(tǒng)的產(chǎn)水質(zhì)量、控制程序等，這種情況一般都需要再驗證。若系統(tǒng)性能不穩(wěn)定，出現(xiàn)重大偏差， 需要對偏差進行調(diào)查，必要時對系統(tǒng)進行再驗證。

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