無菌制劑潔凈車間注射用水系統(tǒng)

無菌制劑潔凈車間的注射用水是無菌生產(chǎn)工藝中很為重要、應(yīng)用很廣泛的一種原料，同時，在設(shè)備、包裝材料的清洗過程中，注射用水也會大量使用。注射用水制備工藝流程的選擇需要考慮以下一些因素： 原料水水質(zhì)、產(chǎn)水水質(zhì)、設(shè)備工藝運行的可靠性、系統(tǒng)微生物污染預(yù)防措施和滅菌措施、設(shè)備運行及操作人員的專業(yè)素質(zhì)、適應(yīng)不同原水水質(zhì)變化的適應(yīng)能力和可靠性、設(shè)備日常維護的方便性、設(shè)備的產(chǎn)水回收率、日常的運行維護成本、系統(tǒng)的監(jiān)控能力。

注射用水是生產(chǎn)注射劑較為關(guān)鍵、很基礎(chǔ)的一種原料， 熱原控制尤為關(guān)鍵。熱原是導(dǎo)致體溫升高的致熱物質(zhì)，所以注射用水應(yīng)嚴格控制熱原的含量，采用蒸餾法制備注射用水的注射水設(shè)備主要有單效蒸餾水機、多效蒸餾水機、熱壓式蒸餾水機。蒸餾是通過氣液相變法和分離法來對原料水進行化學(xué)和微生物純化的工藝過程，在這個工藝中純化水被蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽從水中脫離出來，而流到后面去的未蒸發(fā)的水溶解了固體、不揮發(fā)物質(zhì)和高分子雜質(zhì)。在蒸餾過程當(dāng)中，小分子雜質(zhì)可能被夾帶在水蒸發(fā)后的蒸汽中，所以需要通過一個分離裝置來去除細小的水霧和夾帶的雜質(zhì)，純化了的蒸汽經(jīng)冷凝后成為注射用水。

 單效蒸餾水機：主要用于實驗室或科研機構(gòu)的注射用水制備，通常情況下產(chǎn)量較低。單效蒸餾水機主要由蒸發(fā)室、分離室、冷凝器組成。原料水通過蒸發(fā)室加熱成蒸汽后，通過分離室進行分離，再進入冷凝器，得到的冷凝水即成為注射用水。由于單效蒸餾只蒸發(fā)一次， 加熱蒸汽消耗量較高，能源浪費比較大，所以逐漸被淘汰。

多效蒸餾水機：多效蒸餾水機設(shè)備通常由兩個或更多蒸發(fā)換熱器、分離裝置、預(yù)熱器、兩個冷凝器、閥門、儀表和控制部分等組成。一般多效蒸餾水機有3~8效，每效包括一個蒸發(fā)器、一 個分離裝置和一個預(yù)熱器。在一個多效蒸餾設(shè)備中，經(jīng)過每效蒸發(fā)器產(chǎn)生的二次蒸汽(純蒸汽)都是用于加熱原料水的，并在后面的各效中產(chǎn)生更多的純蒸汽，純蒸汽在加熱蒸發(fā)原料水后經(jīng)過相變冷凝成為注射用水。由于在這個分段蒸發(fā)和冷凝過程中，只有第一效蒸發(fā)器需要外部熱源加熱，經(jīng)后面一效產(chǎn)生的純蒸汽和各效產(chǎn)生的注射用水的冷凝是用外部冷卻介質(zhì)來冷卻的，所以在能源節(jié)約方面效果非常明顯，效數(shù)越多，節(jié)能效果越好。在注射用水產(chǎn)量一定的情況下， 要使蒸汽和冷卻水消耗量降低，就得增加效數(shù)，但是效數(shù)越多，投資成本越高，所以合理選擇效數(shù)是使用方應(yīng)該考慮的問題。

為了防止系統(tǒng)發(fā)生污染，多效蒸餾水機的第一效蒸發(fā)器、全部的預(yù)熱器和冷凝器均需采用雙管板結(jié)構(gòu)，內(nèi)管板采用脹接，外管板采用焊接或者內(nèi)外管板均采用脹接的加工方法。

多效蒸餾水機的工作原理：原料水(純化水)先經(jīng)過冷凝器(根據(jù)設(shè)備大小，進一個或兩個冷凝器)的管程后，串聯(lián)進入各效預(yù)熱器。此時，原料水被含純蒸汽和蒸餾水的汽-液混合物加熱，進入第一效蒸發(fā)器，在布水盤的作用下，純化水均勻地從蒸發(fā)器的列管內(nèi)壁流下，在蒸發(fā)列管內(nèi)形成均勻的液膜，同時列管外壁流動的工業(yè)蒸汽進行熱交換，迅速蒸發(fā)成為蒸汽和部分未蒸發(fā)的原料水，在壓力差的作用下向蒸發(fā)器下部運動，未蒸發(fā)的原料水被壓入下一效蒸發(fā)器。 蒸發(fā)產(chǎn)生的純蒸汽通過分離裝置后作為下一效的熱能對未蒸發(fā)的原料水進行加熱蒸發(fā)，純蒸汽冷卻后變成蒸餾水。依次類推，直到后面一效產(chǎn)出的純蒸汽與前面產(chǎn)出蒸餾水一同進入冷凝器，在原料水和冷卻水作用下，成為設(shè)定溫度的蒸餾水，經(jīng)電導(dǎo)率儀在線檢測合格的蒸餾水作為注射用水輸出，不合格的蒸餾水將自動排放。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、潔凈車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

從熱能的綜合利用來看，原料水經(jīng)過冷凝器和預(yù)熱器，把原料水的溫度升到100℃左右， 進入蒸發(fā)器后第一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的蒸汽能用于加熱下一效的原料水，這種熱能的重復(fù)利用大大降低了熱能的消耗。多效蒸餾水機的效率取決于加熱蒸汽的壓力和蒸餾水機的效數(shù)。工業(yè)蒸汽的壓力越大，能夠產(chǎn)出的蒸餾水越多，效數(shù)越多則熱能的利用率越高。

在多效蒸餾水中關(guān)鍵的技術(shù)是氣-液分離技術(shù)。蒸餾法對原水中不發(fā)揮性的有機物、無機物包括懸浮物、膠體、細菌、熱原等雜質(zhì)有很好的去除作用。目前，多效蒸餾水機主要的分離技術(shù)有重力分離、螺旋分離、導(dǎo)流板撞擊分離等。

S型蒸餾水機：通常是指采用絲網(wǎng)分離的蒸餾水機機型。重力分離是利用液滴本身的重力來實現(xiàn)氣-液分離的方法；原料水從列管中流下時，經(jīng)過工業(yè)蒸汽閃蒸后，純蒸汽和多余的料水直接進入分離器底部，氣流經(jīng)180℃轉(zhuǎn)向向上，這使一部分液滴從氣流中分離并沉降下來；上升的氣流經(jīng)過上端絲網(wǎng)時，速度再次降低，細小的液滴經(jīng)過絲網(wǎng)的阻擋后再次沉降滴落。

F型蒸餾水機：通常指采用螺旋分離的蒸餾水機機型，可有效實現(xiàn)汽-液分離。熱原具有水溶性，僅存在于水以及蒸汽/水混合液滴中，由于液滴與蒸汽的密度差，在沿著螺旋軌道高速運動時，液滴和蒸汽的離心力存在非常大的差異，從而可以實現(xiàn)汽-液分離?；诼菪壍腊霃娇墒闺x心力產(chǎn)生差異，螺旋分離可分為內(nèi)螺旋分離和外螺旋分離兩種方式，內(nèi)螺旋分離方式受其結(jié)構(gòu)限制，離心加速度低于外螺旋分離方式，除沫效率不足，所以一般需增加絲網(wǎng)除沫進行再次分離。絲網(wǎng)除沫器利用慣性碰撞、氣體吸附、截留作用以及靜電吸附等原理來實現(xiàn)分離。外螺旋分離由于螺旋高度足夠，氣流上升時旋轉(zhuǎn)氣流對液滴產(chǎn)生的離心力非常大，能夠充分將液滴分離出去，達到非常理想的分離效果。

B型蒸餾水機：通常采用導(dǎo)流板撞擊式分離，導(dǎo)流板撞擊式分離是一種分離效果較好的分離技術(shù)。 當(dāng)帶有液滴的氣流通過這種通路時，液滴會和擋板發(fā)生碰撞，之后液滴停留在上面，形成大液滴經(jīng)排液管排出。由于汽-液折返角度不大，雖進行多次折返，但是如果氣流的減速效果不理想時，撞擊力偏小，導(dǎo)致分離效果不一定好， 所以在出汽的末端再經(jīng)過換向和絲網(wǎng)，能大大提高蒸餾水的品質(zhì)。

B型蒸餾水機與S型蒸餾水機和F蒸餾水機的區(qū)別不僅僅是分離方式不同，蒸發(fā)的方向上也有區(qū)別：B型蒸餾水機采用下蒸發(fā)原理，其蒸發(fā)部分在下部，蒸汽是自然上升，而且原料水與工業(yè)蒸汽屬于全接觸式(浸沒式)；而S型和F型蒸餾水機采用上蒸發(fā)原理，而且蒸發(fā)的效果與原料水的布水方式和效果有直接的關(guān)系；所以在能源消耗上B型蒸餾水機要優(yōu)于其他兩種。

無菌制劑潔凈車間注射用水分配系統(tǒng)：注射用水的儲存與分配系統(tǒng)包括儲存單元、分配單元和用點管網(wǎng)單元。一個良好的儲存與分配系統(tǒng)的設(shè)計需兼顧法規(guī)、系統(tǒng)質(zhì)量安全、投資和實用性等多方面的綜合考慮，并杜絕設(shè)計不足和設(shè)計過度的發(fā)生。在合理的成本投入下，應(yīng)采用能大限度降低運行和微生物污染風(fēng)險的設(shè)計特性。系統(tǒng)將符合要求的水連續(xù)輸送到使用點的能力可用來衡量系統(tǒng)的設(shè)計是否成功，因此選擇哪些設(shè)計特性才能以高的投資回報率達到要求的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)是制品工程所面臨的挑戰(zhàn)。

儲存與分配系統(tǒng)的正確設(shè)計對注射用水系統(tǒng)成功與否至關(guān)重要。任何注射用水儲存與分配系統(tǒng)都須達到下列三個目的：保持注射用水水質(zhì)在藥典要求的范圍之內(nèi)；將注射用水以符合生產(chǎn)要求的流量、壓力和溫度輸送到各工藝使用點；保證初期投資和運行費用的合理匹配。

注射用水儲存與分配系統(tǒng)的設(shè)計形式多種多樣，選擇何種設(shè)計形式主要取決于用戶需求與生產(chǎn)要求。注射用水系統(tǒng)分配單元是整個儲存與分配系統(tǒng)中的核心單元。分配系統(tǒng)的主要功能是將符合要求的注射用水輸送到工藝用點，并保證其壓力、流量和溫度符合工藝生產(chǎn)或清洗等需求。分配系統(tǒng)采用流量、壓力、溫度、TOC、電導(dǎo)率、臭氧等在線檢測儀器來進行水質(zhì)的實時監(jiān)測和趨勢分析，并通過周期性滅菌的方式來有效控制水中微生物負荷，按照質(zhì)量檢測的有關(guān)要求，整個分配系統(tǒng)的總供與總回管網(wǎng)處還需安裝取樣閥進行水質(zhì)的取樣分析。

分配系統(tǒng)主要由以下元器件組成：帶變頻控制的輸送泵、換熱器及其加熱或冷卻調(diào)節(jié)裝置、取樣閥、隔膜閥、316L材質(zhì)的管道管件、溫度傳感器、壓力傳感器、電導(dǎo)率傳感器與變送器、TOC傳感器及其配套的集成控制系統(tǒng)(含控制柜、I/O模塊、觸摸屏、有紙記錄儀等)。

取樣是注射用水系統(tǒng)進行性能確認的一種關(guān)鍵措施， FDA 規(guī)定，注射用水取樣量不得小于100mL，以100~ 300mL為宜。為保證取樣的安全性，防止污染，ISPE 推薦采用衛(wèi)生型專用取樣閥進行純化水和注射用水的離線取樣；取樣閥主要安裝于制水設(shè)備出口、分配系統(tǒng)總供、總回管網(wǎng)以及無法隨時拆卸的硬連接使用點處。

注射用水用點管網(wǎng)單元是從制水間分配單元出發(fā)，經(jīng)過所有工藝用水點后回到制水間的分配系統(tǒng)，其主要功能是通過管道將符合藥典要求的制品用水輸送到各使用點。用點管網(wǎng)單元主要由以下元器件組成：取樣閥、隔膜閥、管道管件、支架與輔材、保溫材料等。對于注射用水系統(tǒng)，還包含冷用點降溫模塊。用點管網(wǎng)單元的管道管件主要由管道、彎頭、三通、U型彎、變徑、卡箍、卡盤和墊圈組成。

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