隔離器在凈化無(wú)菌車間的應(yīng)用

根據(jù)無(wú)菌注射劑在凈化無(wú)菌車間的實(shí)際生產(chǎn)要求，無(wú)菌隔離器的工作過(guò)程可分為生產(chǎn)過(guò)程、泄漏測(cè)試過(guò)程、滅菌過(guò)程、清洗過(guò)程。

(1)生產(chǎn)過(guò)程

隔離器的生產(chǎn)過(guò)程用于在隔離器內(nèi)部產(chǎn)生單向氣流，對(duì)隔離器內(nèi)部的關(guān)鍵工藝區(qū)域進(jìn)行氣流保護(hù)。同時(shí)在隔離器內(nèi)部進(jìn)行壓差控制，確保背景環(huán)境與隔離器內(nèi)部壓差、隔離器之間的壓差梯度，便于產(chǎn)品的連續(xù)傳遞及動(dòng)態(tài)隔離。在隔離器生產(chǎn)過(guò)程中，除鼠洞門以外的所有物理屏障均處于密閉狀態(tài)。所有的新風(fēng)/排風(fēng)閥門開(kāi)啟，配合空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行隔離器內(nèi)部的溫濕度調(diào)節(jié)；同時(shí)隔離器內(nèi)部的氣流控制系統(tǒng)開(kāi)啟，通過(guò)VFD調(diào)節(jié)的方式保證內(nèi)部的氣流風(fēng)速維持在0.36~0.54m/s，維持配方中設(shè)定的壓差梯度，靜態(tài)情況下維持在設(shè)定壓差±5Pa的范圍內(nèi)。生產(chǎn)過(guò)程穩(wěn)定后，可根據(jù)制品工業(yè)的環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程自動(dòng)或手動(dòng)開(kāi)啟環(huán)境監(jiān)測(cè)過(guò)程。

(2)測(cè)試過(guò)程

作為無(wú)菌環(huán)境維持及人員/環(huán)境保護(hù)的關(guān)鍵設(shè)備，隔離器的完整性至關(guān)重要。測(cè)試過(guò)程用于對(duì)隔離器的整體完整性進(jìn)行確認(rèn)，根據(jù)ISO 14644-7:2004的建議方法，通常隔離器的測(cè)試過(guò)程使用壓降法或恒壓法進(jìn)行。

①壓降法：壓降法的主要原理為通過(guò)合適的加壓方法將隔離器內(nèi)部的壓力增加至設(shè)定值后等待預(yù)設(shè)的時(shí)間觀察內(nèi)部壓力的下降值。根據(jù)ISPE Baseline Volume 3"sterile product manufacturing facilitis"的建議，初始測(cè)試的壓力值設(shè)定為高于較大工作壓力即可，典型的初始測(cè)試壓力為大于工作壓力。通常情況下，關(guān)閉隔離器內(nèi)部所有與背景環(huán)境聯(lián)通的接口后，使用壓縮空氣管路對(duì)內(nèi)部進(jìn)行升壓直至達(dá)到設(shè)定值后，等待3~10min后觀察內(nèi)部壓力的下降值。隔離系統(tǒng)內(nèi)部設(shè)計(jì)有監(jiān)測(cè)壓差的壓差變送器，其精度應(yīng)小于1% FS。

壓降法測(cè)試用于測(cè)試隔離器艙體完整性時(shí)，內(nèi)部溫度的變換會(huì)對(duì)顯示的壓力值造成極大的影響，通常0.1℃的變化會(huì)造成約35Pa的讀數(shù)偏差，因此整個(gè)測(cè)試過(guò)程中隔離器內(nèi)部應(yīng)無(wú)溫差極大的熱源或冷源，防止測(cè)試過(guò)程中溫度變化造成的結(jié)果異常，進(jìn)而影響無(wú)菌保護(hù)或人員/環(huán)境保護(hù)。

②恒壓法：恒壓法的主要原理是通過(guò)合適的加壓方法，將隔離器內(nèi)部的壓力增加至設(shè)定值后，通過(guò)小流量的針閥對(duì)隔離器進(jìn)行加壓，維持壓力在設(shè)定值范圍內(nèi)。外部配置有獨(dú)立的流量計(jì)用于檢測(cè)維持壓力所需的氣體流量。

(3)清洗過(guò)程

隔離器內(nèi)部的清洗過(guò)程用于去除隔離器內(nèi)部的活性物質(zhì)或污染物，本文中以結(jié)構(gòu)復(fù)雜的無(wú)菌隔離器進(jìn)行過(guò)程描述。首先開(kāi)啟艙體或風(fēng)管排水管路的控制閥門，分別執(zhí)行回風(fēng)風(fēng)管清洗及艙體內(nèi)部清洗過(guò)程?；仫L(fēng)風(fēng)管執(zhí)行使用經(jīng)驗(yàn)證的沖洗時(shí)間及沖洗壓力進(jìn)行自動(dòng)清洗過(guò)程，艙體內(nèi)部使用清洗噴槍手動(dòng)執(zhí)行清洗過(guò)程。中凈環(huán)球凈化可提供凈化車間、無(wú)菌車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

①回風(fēng)風(fēng)管清洗：開(kāi)啟袋進(jìn)袋出過(guò)濾器下方的回風(fēng)風(fēng)管管路中的氣動(dòng)閥門執(zhí)行CIP操作過(guò)程，使用經(jīng)驗(yàn)證的清洗時(shí)間噴灑滅活劑，完成后使用純化水沖洗多次并在后一次淋洗過(guò)程中使用注射用水沖洗設(shè)定的時(shí)間。

②艙體內(nèi)部清洗：開(kāi)啟清洗噴槍的清洗溶劑供應(yīng)閥門，使用手套或半身服組件手動(dòng)執(zhí)行艙體內(nèi)部的清洗操作。首先使用滅活劑進(jìn)行物質(zhì)進(jìn)行中和操作后，使用純化水/注射用水進(jìn)行淋洗操作。淋洗操作完成后，使用壓縮空氣對(duì)供應(yīng)管路內(nèi)部的殘留液體進(jìn)行排空，并對(duì)艙體內(nèi)部的排水進(jìn)行處理。

所有清洗操作完成后，在空氣處理系統(tǒng)的配合下使用熱空氣對(duì)內(nèi)部的液體進(jìn)行干燥，部件的運(yùn)行狀態(tài)基本與生產(chǎn)模式狀態(tài)下一致。

(4)滅菌過(guò)程

整個(gè)滅菌過(guò)程使用經(jīng)驗(yàn)證的參數(shù)對(duì)隔離器內(nèi)部的暴露表面及內(nèi)部空間進(jìn)行滅菌操作，保證隔離器內(nèi)部的無(wú)菌水平。對(duì)于整個(gè)汽化過(guò)氧化氫滅菌過(guò)程，通?？煞譃樗膫€(gè)階段：預(yù)處理階段、充氣階段、保壓階段及通風(fēng)除殘階段。

①預(yù)處理階段：無(wú)菌注射劑生產(chǎn)線隔離器在預(yù)處理階段通過(guò)AHU系統(tǒng)對(duì)內(nèi)部溫濕度進(jìn)行調(diào)整，主要降低艙體內(nèi)部的濕度。同時(shí)對(duì)汽化或者蒸發(fā)系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)熱。

②充氣階段：隔離系統(tǒng)的所有進(jìn)出閥門均關(guān)閉。過(guò)氧化氫進(jìn)液系統(tǒng)中的蠕動(dòng)泵以較高的速度將過(guò)氧化氫液體注入汽化單元。設(shè)定的滅菌時(shí)間到達(dá)后，自動(dòng)進(jìn)入下一階段。

③滅菌階段：在該階段，隔離系統(tǒng)的所有部件狀態(tài)基本與充氣階段一致。進(jìn)液系統(tǒng)中的過(guò)氧化氫溶液以較低的速度注入，維持艙體內(nèi)部的滅菌效力。設(shè)定的滅菌時(shí)間到達(dá)后，自動(dòng)進(jìn)入下一階段。

④通風(fēng)除殘階段：在該階段，隔離系統(tǒng)的空間內(nèi)部及暴露表面滅菌過(guò)程基本完成，為防止高濃度的過(guò)氧化氫蒸汽對(duì)產(chǎn)品及環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的影響，需對(duì)內(nèi)部的過(guò)氧化氫蒸汽進(jìn)行除殘。

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